tomato论坛氧化亚氮致脊髓亚急性联合变性一例-神经科病例撷英拾粹
氧化亚氮致脊髓亚急性联合变性一例-神经科病例撷英拾粹
患者男，18岁。主因“四肢麻木无力4个月，行走不稳2个月”于2017年1月入院。既往神经性皮炎5年，否认特殊药物、食物接触史吴映蝶。患者于2016年8月出国留学后开始吸食氧化亚氮（N2O，笑气）地震哥，每次500支（8g/支），每周2次。2016年9月出现双足趾麻木，持续半月，自行口服“维生素B12”1个月，期间吸食N2O频率同前，症状未缓解。2016年10月双踝以下麻木感加重，逐渐上升至双大腿、双手指，伴双下肢无力。11月初双指麻木加重，同时出现双手无力tomato论坛，拧瓶盖费力，行走不稳。11月中旬至12月中旬吸食频率减低，共吸食2-3次，每次500支，期间患者症状稍有改善。神经系统查体：意识清楚，言语流利，高级皮层功能正常；双眼向左注视时伴细小水平眼震，庞祖云余颅神经检查未见明显异常；四肢肌容积、肌张力正常，右下肢远端肌力5-级孙浩杰，余肢体肌力5级黄苑玲，四肢及躯干浅感觉正常，双侧髂前上棘以下音叉振动觉、位置觉、图形觉减退，Romberg征（+），双侧肱二头肌反射（+++），双侧膝腱反射（+++），双侧跟腱反射（+），腹壁反射消失，双侧巴宾斯基征（+）。
完善各项检查：血红蛋白158（137-179）g/L，平均红细胞体积99.3（80-100）fl，同型半胱氨酸（Hcy）36.4（5-20）μmol/L，维生素B12128.3（187-1059）ng/L，叶酸5.39（5-14.4）μg/L，重金属毒物检测（血、尿）未见明显异常；抗β2糖蛋白I抗体、抗心磷脂抗体、免疫增殖病检测、血清四项（乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、梅毒血清特异抗体、人类免疫缺陷病毒抗原和抗体）、类风湿三项（抗核周因子、抗角蛋白抗体、抗环胍氨酸多肽抗体）、抗核抗体五项（抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗着丝点抗体、抗中性粒细胞胞质抗体过筛试验、抗增殖细胞核抗原抗体）、自身抗体谱11项（抗Jo-1抗体、抗Sc-70抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗着丝点抗体、抗核小体抗体、组蛋白抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗nRNP/Sm抗体）、免疫球蛋白G亚型四项（免疫球蛋白G亚型1、2、3、4）、甲状腺功能七项（血清甲状腺素、血清三碘甲状腺原氨酸、血清游离T3、血清游离T4、血清促甲状腺素、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体）等均无异常。腰椎穿刺检查患者拒做。颅脑、颈椎、胸椎核磁共振（MRI）平扫未见明显异常。常规脑电图未见异释行正常。神经传导检查（表1-3）：双侧胫神经、腓总神经复合肌肉动作电位（CMAP）波幅减低、运动传导速度减慢，感觉神经传导正常。体感诱发电位检查（SEPs）：双侧胫神经P40未引出。
结合患者吸食N2O的个人史，临床症状、体征提示周围神经及脊髓后、侧索损害，实验室检查证实维生素B12水平降低、Hcy水平升高，神经传导检查证实双下肢运动神经传导受损，SEPs证实有后索损害，考虑诊断：N2O致脊髓亚急性联合变性。给予肌注腺苷钴胺1500μg/d，住院6d，四肢麻木无力、行走不稳稍有好转。出院继续治疗1个月后调整为口服甲钴胺500μg3次/d，并配合康复锻炼。半年后电话随访，患者四肢麻木无力、行走不稳消失。
讨论
英国化学家JosephPriestly于1772年首次合成N2O，因吸食后有致人欣快的作用，该气体在19世纪早期就流行于英国上流社会的娱乐场合，也因此得名“笑气”。N2O致欣快、致幻觉等作用可能与其非竞争性抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体功能有关，过量摄入则可导致缺氧窒息死亡。这种古老而危险的“娱乐方式”在现代社会依然流行，而N2O致神经系统损害的病例国内鲜有报道。
本例患者在国外以娱乐为目的吸食N2O 1个月后，相继出现肢体麻木、无力、行走不稳等症状，结合神经系统检查提示有周围神经及脊髓后、侧索损害，神经传导检查、SEPs等电生理检查证实周围神经、脊髓后索损害陆元方卖宅，实验室检查证实维生素B12水平降低、Hcy水平升高撤贝宁，给予维生素B12补充治疗有效，上述表现支持N2O致脊髓亚急性联合变性的诊断。N2O通过氧化钴胺素的钴离子使甲钴胺失活，阻断蛋氨酸合成途径，进而使S-腺苷甲硫胺酸水平下降，影响体内甲基化过程，长期接触N2O则会使丙二酰辅酶A变位酶活性减低（图1）。因此，血清Hcy、甲基丙二酸水平升高可间接提示维生素B12代谢障碍，这在血清维生素B12水平正常时更有意义。
本例患者周围神经损害为混合型轴索-髓鞘受损，双下肢神经传导CMAP波幅降低明显，神经传导速度减慢并非十分明显陈善明，推测为神经髓鞘损害继发于神经轴索损害，已有仅累及运动神经的病例报道。中国台湾地区的一项针对N2O致周围神经损害的回顾性研究指出，周围神经损害最常见类型为混合型轴索-髓鞘受损，并认为N2O致周围神经损害中动作电位波幅降低程度较其他中毒性周围神经病明显，同时还发现轴索损害严重程度与Hcy水平有关少年金米。有报道认为除维生素B12缺乏外，N2O本身亦可导致周围神经损害袁柏仁。脊髓亚急性联合变性患者的脊柱MRI可见累及脊髓后索的异常信号，其阳性率在不同报道中各不相同，两项回顾性研究中阳性率分别为7/8、19/36，一项前瞻性研究阳性率为8/54。本例患者颈、胸椎MRI未见髓内异常信号，考虑两方面原因：（1）脊髓内异常信号的消失可早于临床症状好转，其在入院前症状已有好转，原有异常信号可能在检查时已经消失；（2）脊髓亚急性联合变性患者的脊柱MRI上可无异常表现。值得注意的是，N2O致脊髓亚急性联合变性可出现异常严重的影像学表现，可能干扰诊断。
本例患者在未停止吸食N2O的情况下补充维生素B12未能阻止病情进展曹佑宁，与既往病例报道一致。因此停止吸食N2O是治疗的关键一步。医用N2O纯度可达99%，但其他用途的N2O中可含有硫化氢等有毒物质。同时应注意吸食N2O者往往会滥用大麻、可卡因、迷幻药等其他物质。
目前，个人在国内已可购得N2O，且出国人员也倾向于归国就医，因此年轻人出现不明原因的脊髓后、侧索及周围神经损害时应考虑该病的可能，相关个人史有助于早期诊断。
中华内科杂志2018年7月第57卷第7期
作者：何正卿 许芳 杨飞 赵红 黄旭升（解放军总医院神经内科）
患者男，18岁。主因“四肢麻木无力4个月，行走不稳2个月”于2017年1月入院。既往神经性皮炎5年，否认特殊药物、食物接触史吴映蝶。患者于2016年8月出国留学后开始吸食氧化亚氮（N2O，笑气）地震哥，每次500支（8g/支），每周2次。2016年9月出现双足趾麻木，持续半月，自行口服“维生素B12”1个月，期间吸食N2O频率同前，症状未缓解。2016年10月双踝以下麻木感加重，逐渐上升至双大腿、双手指，伴双下肢无力。11月初双指麻木加重，同时出现双手无力tomato论坛，拧瓶盖费力，行走不稳。11月中旬至12月中旬吸食频率减低，共吸食2-3次，每次500支，期间患者症状稍有改善。神经系统查体：意识清楚，言语流利，高级皮层功能正常；双眼向左注视时伴细小水平眼震，庞祖云余颅神经检查未见明显异常；四肢肌容积、肌张力正常，右下肢远端肌力5-级孙浩杰，余肢体肌力5级黄苑玲，四肢及躯干浅感觉正常，双侧髂前上棘以下音叉振动觉、位置觉、图形觉减退，Romberg征（+），双侧肱二头肌反射（+++），双侧膝腱反射（+++），双侧跟腱反射（+），腹壁反射消失，双侧巴宾斯基征（+）。
完善各项检查：血红蛋白158（137-179）g/L，平均红细胞体积99.3（80-100）fl，同型半胱氨酸（Hcy）36.4（5-20）μmol/L，维生素B12128.3（187-1059）ng/L，叶酸5.39（5-14.4）μg/L，重金属毒物检测（血、尿）未见明显异常；抗β2糖蛋白I抗体、抗心磷脂抗体、免疫增殖病检测、血清四项（乙型肝炎病毒表面抗原、丙型肝炎病毒抗体、梅毒血清特异抗体、人类免疫缺陷病毒抗原和抗体）、类风湿三项（抗核周因子、抗角蛋白抗体、抗环胍氨酸多肽抗体）、抗核抗体五项（抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗着丝点抗体、抗中性粒细胞胞质抗体过筛试验、抗增殖细胞核抗原抗体）、自身抗体谱11项（抗Jo-1抗体、抗Sc-70抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗着丝点抗体、抗核小体抗体、组蛋白抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗nRNP/Sm抗体）、免疫球蛋白G亚型四项（免疫球蛋白G亚型1、2、3、4）、甲状腺功能七项（血清甲状腺素、血清三碘甲状腺原氨酸、血清游离T3、血清游离T4、血清促甲状腺素、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体）等均无异常。腰椎穿刺检查患者拒做。颅脑、颈椎、胸椎核磁共振（MRI）平扫未见明显异常。常规脑电图未见异释行正常。神经传导检查（表1-3）：双侧胫神经、腓总神经复合肌肉动作电位（CMAP）波幅减低、运动传导速度减慢，感觉神经传导正常。体感诱发电位检查（SEPs）：双侧胫神经P40未引出。
结合患者吸食N2O的个人史，临床症状、体征提示周围神经及脊髓后、侧索损害，实验室检查证实维生素B12水平降低、Hcy水平升高，神经传导检查证实双下肢运动神经传导受损，SEPs证实有后索损害，考虑诊断：N2O致脊髓亚急性联合变性。给予肌注腺苷钴胺1500μg/d，住院6d，四肢麻木无力、行走不稳稍有好转。出院继续治疗1个月后调整为口服甲钴胺500μg3次/d，并配合康复锻炼。半年后电话随访，患者四肢麻木无力、行走不稳消失。
讨论
英国化学家JosephPriestly于1772年首次合成N2O，因吸食后有致人欣快的作用，该气体在19世纪早期就流行于英国上流社会的娱乐场合，也因此得名“笑气”。N2O致欣快、致幻觉等作用可能与其非竞争性抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体功能有关，过量摄入则可导致缺氧窒息死亡。这种古老而危险的“娱乐方式”在现代社会依然流行，而N2O致神经系统损害的病例国内鲜有报道。
本例患者在国外以娱乐为目的吸食N2O 1个月后，相继出现肢体麻木、无力、行走不稳等症状，结合神经系统检查提示有周围神经及脊髓后、侧索损害，神经传导检查、SEPs等电生理检查证实周围神经、脊髓后索损害陆元方卖宅，实验室检查证实维生素B12水平降低、Hcy水平升高撤贝宁，给予维生素B12补充治疗有效，上述表现支持N2O致脊髓亚急性联合变性的诊断。N2O通过氧化钴胺素的钴离子使甲钴胺失活，阻断蛋氨酸合成途径，进而使S-腺苷甲硫胺酸水平下降，影响体内甲基化过程，长期接触N2O则会使丙二酰辅酶A变位酶活性减低（图1）。因此，血清Hcy、甲基丙二酸水平升高可间接提示维生素B12代谢障碍，这在血清维生素B12水平正常时更有意义。
本例患者周围神经损害为混合型轴索-髓鞘受损，双下肢神经传导CMAP波幅降低明显，神经传导速度减慢并非十分明显陈善明，推测为神经髓鞘损害继发于神经轴索损害，已有仅累及运动神经的病例报道。中国台湾地区的一项针对N2O致周围神经损害的回顾性研究指出，周围神经损害最常见类型为混合型轴索-髓鞘受损，并认为N2O致周围神经损害中动作电位波幅降低程度较其他中毒性周围神经病明显，同时还发现轴索损害严重程度与Hcy水平有关少年金米。有报道认为除维生素B12缺乏外，N2O本身亦可导致周围神经损害袁柏仁。脊髓亚急性联合变性患者的脊柱MRI可见累及脊髓后索的异常信号，其阳性率在不同报道中各不相同，两项回顾性研究中阳性率分别为7/8、19/36，一项前瞻性研究阳性率为8/54。本例患者颈、胸椎MRI未见髓内异常信号，考虑两方面原因：（1）脊髓内异常信号的消失可早于临床症状好转，其在入院前症状已有好转，原有异常信号可能在检查时已经消失；（2）脊髓亚急性联合变性患者的脊柱MRI上可无异常表现。值得注意的是，N2O致脊髓亚急性联合变性可出现异常严重的影像学表现，可能干扰诊断。
本例患者在未停止吸食N2O的情况下补充维生素B12未能阻止病情进展曹佑宁，与既往病例报道一致。因此停止吸食N2O是治疗的关键一步。医用N2O纯度可达99%，但其他用途的N2O中可含有硫化氢等有毒物质。同时应注意吸食N2O者往往会滥用大麻、可卡因、迷幻药等其他物质。
目前，个人在国内已可购得N2O，且出国人员也倾向于归国就医，因此年轻人出现不明原因的脊髓后、侧索及周围神经损害时应考虑该病的可能，相关个人史有助于早期诊断。
中华内科杂志2018年7月第57卷第7期
作者：何正卿 许芳 杨飞 赵红 黄旭升（解放军总医院神经内科）