byhh戊型肝炎流行病学及治疗进展-感染科空间
戊型肝炎流行病学及治疗进展-感染科空间
本文原载于《国际流行病学传染病学杂志》 2017年第1期
戊型肝炎（hepatitis E）是由戊型肝炎病毒（HEV）引起的急性病毒性肝炎李九鸣，主要经粪口途径传播，也有经输血传播的报道[1]。HEV目前主要有7个基因型（HEV1~7）[2]，其中HEV1~4与人类疾病关系最为密切。HEV1和HEV2只感染人，主要流行于卫生条件较差的发展中国家，常因水源被污染而造成大规模流行。发达国家以人畜共患的HEV3和HEV4感染引起的散发病例为主，多由摄入未煮熟的被HEV污染的动物肉类引起[1]。HEV1和HEV2主要侵犯青壮年，儿童和老年人多为亚临床感染，孕妇感染后病死率可高达20%[3]。而HEV3和HEV4主要侵犯年龄较大的男性人群，多为隐性感染[4,5]。既往研究认为，戊型肝炎是一种急性自限性疾病，但自2008年法国学者Kamar等[6]首次报道器官移植患者发生慢性HEV感染以来游琳姝，相继报道了在免疫缺陷人群中，如艾滋病、肿瘤患者发生HEV慢性感染[7,8]。此外，慢性肝病患者如重叠感染HEV，则会引起更加严重的疾病，有时可危及生命[9]。近年来还发现，HEV感染可引发一系列的肝外疾病，最常见的如神经系统疾病、肾脏病变和血液系统病变等[10,11,12]。但目前国际上对于HEV感染的治疗尚无一致意见，对是否使用抗病毒治疗仍有争议。
一、流行病学
1．发展中国家HEV感染的流行病学
在亚洲和非洲等发展中国家曼莎珠华，主要流行的是HEV1和HEV2[3]。由于经济和卫生条件较差，HEV经常通过污染的水源传播而造成大规模暴发和流行，感染者数以千计甚至万计，病死率为0.2%~0.4%金曼龙，孕妇的病死率可高达20%[3]。有记载以来，最早一次戊型肝炎暴发发生在1955年印度，约29 300人发病[13]。随后，HEV1感染在多个国家发生大流行，如20世纪80年代末，在我国新疆南部地区曾发生戊型肝炎流行，发病119 280例[14]。HEV2感染引起的暴发主要集中于墨西哥和西非地区[15,16]，发生率较HEV1感染低，流行规模也相对较小。随着卫生水平的提高暴雨心奴，HEV1和HEV2的流行也随之减少。但仍时有发生，如2004年苏丹、2008年乌干达曾报道HEV1暴发[17,18]。
HEV1和HEV2感染流行多由污染水源引起，也可经污染的食物和输血传播[19]。Teshale等[18]报道，在乌干达一次HEV1流行后，发现与戊型肝炎患者共同居住生活的家属也相继发病，证明HEV1可经人与人密切接触传播[18]。据WHO报告，2016年9月1日至2017年1月13日乍得安提曼发生戊型肝炎暴发，累计发病693例，死亡11例，与水源污染有关[20]。
2．发达国家HEV感染的流行病学
HEV呈非常典型的地域分布特征，在发达国家，如欧洲各国、美国和日本等，HEV感染病例主要由HEV3引起[1]。但近几年来，在法国西南部和意大利曾发生HEV4流行[21,22]。与HEV1和HEV2不同邵雅涵，HEV3和HEV4是人畜共患病原体，主要的动物宿主是家猪[23]。因此，人类的感染途径主要通过食用未煮熟的动物肉类或肉类制品。HEV3和HEV4型的致病性较HEV1和HEV2型弱，98%的患者表现为隐性感染，一般只引起急性自限性肝炎，通常不会引起大范围的暴发，只有散发病例或小的暴发[1]。2008年，Kamar等[6]首次报道HEV3慢性感染病例。此后，陆续报道了多例HEV3感染引起的慢性戊型肝炎患者，主要是免疫抑制人群（如器官移植、艾滋病和接受化疗的癌症患者等）赵亚波。慢性HEV感染的定义是：病毒血症和/或粪便排毒超过6个月。慢性HEV感染可进展为肝纤维化和肝硬化[24,25]。2016年我国学者首次报道1例肾病综合征的患者发生由HEV4感染引起的慢性戊型肝炎[26]。
目前研究显示，HEV3和HEV4的动物宿主主要有家猪、兔、野猪和鹿等[27,28欧姆龙环,29,30,31]。人类主要通过摄入被感染的动物肉类或肉类制品感染HEV3和HEV4[23]。此外，HEV3也可经输血传播。Hewitt等[32]调查英国东南地区的225 000份献血样本，发现79份HEV3核酸阳性朴不花。乾贵士追踪其中43例受血者，18例（42%发生输血后HEV感染霸医天下，提示HEV可经输血和血液制品传播。
2014年首次在中东地区的单峰驼体内发现一种HEV新基因型，后被分类为HEV7[33]。2015年报道一例阿联酋肝移植患者发生HEV7慢性感染，首次证实HEV7也可感染人[34]。该患者常食用骆驼肉和奶制品，提示HEV7可通过食源性途径感染人。
3．我国HEV感染的流行病学
20世纪80年代，我国因经济发展水平低，卫生条件差，常发生HEV1感染暴发或流行。20余年来，随着卫生设施和经济条件不断改善，由HEV1感染引起的戊型肝炎病例已很少见，转为由HEV4感染导致的散发性戊型肝炎，多经污染的食物传播[5,35,36]。在我国东部曾发现有HEV3感染，但仅为个例报道。基因进化树分析显示，HEV3感染可能由日本传入[37,38,39]。分子流行病学调查显示，我国HEV4患者的病毒株与从我国家猪分离到的HEV4毒株的序列同源性高，提示猪可能为传染源[5]。2009年，我国首次发现家兔为HEV3的宿主[29]，且在全国流行广泛[40,41]，但目前尚无证据证明兔HEV3可感染人。
二、治疗策略
1．急性HEV感染治疗
急性HEV感染的主要表现是黄疸，其他症状如恶心、发热、无力、呕吐和腹痛等也较常见美人劫梦三生。在免疫健全的人群中，HEV感染多表现为急性自限性，一般不需要抗病毒治疗，目前也无抗HEV药物[1]。
在发达国家，HEV急性感染一般采用短期利巴韦林单独治疗。日本一项研究显示，针对HEV3和HEV4急性感染，采用利巴韦林治疗效果良好[42]。该研究纳入21例临床诊断为急性戊型肝炎患者，给予利巴韦林600~800 mg/d治疗，所有患者均康复，治疗的中位数时间为26 d。
2．慢性HEV感染治疗
慢性HEV感染目前只发生在免疫抑制人群中，其治疗方案的研究主要集中在器官移植患者。发生慢性HEV感染后，减少免疫抑制剂用量是主要治疗措施。一般采取此种方案后，1/3的患者可清除HEV[43,44]找铺快 。对未出现病毒学应答的患者，则需要抗病毒治疗。
目前尚无慢性戊型肝炎治疗的大型随机临床试验报道，所有数据均来源于个案病例或单中心小型案例总结。有报道显示，对肝移植和血液透析患者中慢性HEV感染者，分别用3或12个月聚乙二醇IFN治疗肖家守，效果良好[45守宫砂gl,46]。但因IFN可增加患者发生急性排斥反应的风险，IFN治疗不可用于肾脏、心脏和肺移植患者。目前利巴韦林是HEV慢性感染治疗的推荐用药，短期使用利巴韦林，在治疗慢性HEV感染患者中效果良好张竞达 ，其中包括成人和儿童患者[1]。但最近报道，一部分慢性HEV感染患者出现利巴韦林耐药高丽良，在治疗期间发生HEV耐药突变，byhhHEV开放阅读框1内的第1 634位氨基酸由谷氨酸突变为精氨酸[47,48,49]。近期的体外细胞模型实验证明，治疗丙型肝炎的直接抗病毒药物索非布韦可有效抑制HEV的复制，提示索非布韦有可能用于戊型肝炎治疗，但需进一步的临床试验，研究其安全性和有效性[50]。
目前报道的慢性戊型肝炎多发生在欧美发达国家，且均由HEV3感染引起家有四千金。至今我国仅报道2例慢性戊型肝炎，均由HEV4感染所致[26,51]。但该2例均未报道具体的治疗方案李慕婉。因此，有必要对慢性戊型肝炎的治疗作进一步研究。
参考文献（略）
本文原载于《国际流行病学传染病学杂志》 2017年第1期
戊型肝炎（hepatitis E）是由戊型肝炎病毒（HEV）引起的急性病毒性肝炎李九鸣，主要经粪口途径传播，也有经输血传播的报道[1]。HEV目前主要有7个基因型（HEV1~7）[2]，其中HEV1~4与人类疾病关系最为密切。HEV1和HEV2只感染人，主要流行于卫生条件较差的发展中国家，常因水源被污染而造成大规模流行。发达国家以人畜共患的HEV3和HEV4感染引起的散发病例为主，多由摄入未煮熟的被HEV污染的动物肉类引起[1]。HEV1和HEV2主要侵犯青壮年，儿童和老年人多为亚临床感染，孕妇感染后病死率可高达20%[3]。而HEV3和HEV4主要侵犯年龄较大的男性人群，多为隐性感染[4,5]。既往研究认为，戊型肝炎是一种急性自限性疾病，但自2008年法国学者Kamar等[6]首次报道器官移植患者发生慢性HEV感染以来游琳姝，相继报道了在免疫缺陷人群中，如艾滋病、肿瘤患者发生HEV慢性感染[7,8]。此外，慢性肝病患者如重叠感染HEV，则会引起更加严重的疾病，有时可危及生命[9]。近年来还发现，HEV感染可引发一系列的肝外疾病，最常见的如神经系统疾病、肾脏病变和血液系统病变等[10,11,12]。但目前国际上对于HEV感染的治疗尚无一致意见，对是否使用抗病毒治疗仍有争议。
一、流行病学
1．发展中国家HEV感染的流行病学
在亚洲和非洲等发展中国家曼莎珠华，主要流行的是HEV1和HEV2[3]。由于经济和卫生条件较差，HEV经常通过污染的水源传播而造成大规模暴发和流行，感染者数以千计甚至万计，病死率为0.2%~0.4%金曼龙，孕妇的病死率可高达20%[3]。有记载以来，最早一次戊型肝炎暴发发生在1955年印度，约29 300人发病[13]。随后，HEV1感染在多个国家发生大流行，如20世纪80年代末，在我国新疆南部地区曾发生戊型肝炎流行，发病119 280例[14]。HEV2感染引起的暴发主要集中于墨西哥和西非地区[15,16]，发生率较HEV1感染低，流行规模也相对较小。随着卫生水平的提高暴雨心奴，HEV1和HEV2的流行也随之减少。但仍时有发生，如2004年苏丹、2008年乌干达曾报道HEV1暴发[17,18]。
HEV1和HEV2感染流行多由污染水源引起，也可经污染的食物和输血传播[19]。Teshale等[18]报道，在乌干达一次HEV1流行后，发现与戊型肝炎患者共同居住生活的家属也相继发病，证明HEV1可经人与人密切接触传播[18]。据WHO报告，2016年9月1日至2017年1月13日乍得安提曼发生戊型肝炎暴发，累计发病693例，死亡11例，与水源污染有关[20]。
2．发达国家HEV感染的流行病学
HEV呈非常典型的地域分布特征，在发达国家，如欧洲各国、美国和日本等，HEV感染病例主要由HEV3引起[1]。但近几年来，在法国西南部和意大利曾发生HEV4流行[21,22]。与HEV1和HEV2不同邵雅涵，HEV3和HEV4是人畜共患病原体，主要的动物宿主是家猪[23]。因此，人类的感染途径主要通过食用未煮熟的动物肉类或肉类制品。HEV3和HEV4型的致病性较HEV1和HEV2型弱，98%的患者表现为隐性感染，一般只引起急性自限性肝炎，通常不会引起大范围的暴发，只有散发病例或小的暴发[1]。2008年，Kamar等[6]首次报道HEV3慢性感染病例。此后，陆续报道了多例HEV3感染引起的慢性戊型肝炎患者，主要是免疫抑制人群（如器官移植、艾滋病和接受化疗的癌症患者等）赵亚波。慢性HEV感染的定义是：病毒血症和/或粪便排毒超过6个月。慢性HEV感染可进展为肝纤维化和肝硬化[24,25]。2016年我国学者首次报道1例肾病综合征的患者发生由HEV4感染引起的慢性戊型肝炎[26]。
目前研究显示，HEV3和HEV4的动物宿主主要有家猪、兔、野猪和鹿等[27,28欧姆龙环,29,30,31]。人类主要通过摄入被感染的动物肉类或肉类制品感染HEV3和HEV4[23]。此外，HEV3也可经输血传播。Hewitt等[32]调查英国东南地区的225 000份献血样本，发现79份HEV3核酸阳性朴不花。乾贵士追踪其中43例受血者，18例（42%发生输血后HEV感染霸医天下，提示HEV可经输血和血液制品传播。
2014年首次在中东地区的单峰驼体内发现一种HEV新基因型，后被分类为HEV7[33]。2015年报道一例阿联酋肝移植患者发生HEV7慢性感染，首次证实HEV7也可感染人[34]。该患者常食用骆驼肉和奶制品，提示HEV7可通过食源性途径感染人。
3．我国HEV感染的流行病学
20世纪80年代，我国因经济发展水平低，卫生条件差，常发生HEV1感染暴发或流行。20余年来，随着卫生设施和经济条件不断改善，由HEV1感染引起的戊型肝炎病例已很少见，转为由HEV4感染导致的散发性戊型肝炎，多经污染的食物传播[5,35,36]。在我国东部曾发现有HEV3感染，但仅为个例报道。基因进化树分析显示，HEV3感染可能由日本传入[37,38,39]。分子流行病学调查显示，我国HEV4患者的病毒株与从我国家猪分离到的HEV4毒株的序列同源性高，提示猪可能为传染源[5]。2009年，我国首次发现家兔为HEV3的宿主[29]，且在全国流行广泛[40,41]，但目前尚无证据证明兔HEV3可感染人。
二、治疗策略
1．急性HEV感染治疗
急性HEV感染的主要表现是黄疸，其他症状如恶心、发热、无力、呕吐和腹痛等也较常见美人劫梦三生。在免疫健全的人群中，HEV感染多表现为急性自限性，一般不需要抗病毒治疗，目前也无抗HEV药物[1]。
在发达国家，HEV急性感染一般采用短期利巴韦林单独治疗。日本一项研究显示，针对HEV3和HEV4急性感染，采用利巴韦林治疗效果良好[42]。该研究纳入21例临床诊断为急性戊型肝炎患者，给予利巴韦林600~800 mg/d治疗，所有患者均康复，治疗的中位数时间为26 d。
2．慢性HEV感染治疗
慢性HEV感染目前只发生在免疫抑制人群中，其治疗方案的研究主要集中在器官移植患者。发生慢性HEV感染后，减少免疫抑制剂用量是主要治疗措施。一般采取此种方案后，1/3的患者可清除HEV[43,44]找铺快 。对未出现病毒学应答的患者，则需要抗病毒治疗。
目前尚无慢性戊型肝炎治疗的大型随机临床试验报道，所有数据均来源于个案病例或单中心小型案例总结。有报道显示，对肝移植和血液透析患者中慢性HEV感染者，分别用3或12个月聚乙二醇IFN治疗肖家守，效果良好[45守宫砂gl,46]。但因IFN可增加患者发生急性排斥反应的风险，IFN治疗不可用于肾脏、心脏和肺移植患者。目前利巴韦林是HEV慢性感染治疗的推荐用药，短期使用利巴韦林，在治疗慢性HEV感染患者中效果良好张竞达 ，其中包括成人和儿童患者[1]。但最近报道，一部分慢性HEV感染患者出现利巴韦林耐药高丽良，在治疗期间发生HEV耐药突变，byhhHEV开放阅读框1内的第1 634位氨基酸由谷氨酸突变为精氨酸[47,48,49]。近期的体外细胞模型实验证明，治疗丙型肝炎的直接抗病毒药物索非布韦可有效抑制HEV的复制，提示索非布韦有可能用于戊型肝炎治疗，但需进一步的临床试验，研究其安全性和有效性[50]。
目前报道的慢性戊型肝炎多发生在欧美发达国家，且均由HEV3感染引起家有四千金。至今我国仅报道2例慢性戊型肝炎，均由HEV4感染所致[26,51]。但该2例均未报道具体的治疗方案李慕婉。因此，有必要对慢性戊型肝炎的治疗作进一步研究。
参考文献（略）